恢复急性缺血肢体正常功能的必要条件是尽快恢复缺血肢体的供血。然而恢复供血后发生的应激反应可诱发缺血组织的再次损伤，称之为缺血再灌注损伤Ischemia/Reperfusion injury, I/R injury），是急性下肢缺血患者的主要的致死致残原因之一。目前许多关于急性下肢I/R损伤的药物研究无法成功进行临床转化及应用。其中一个原因可能是由于目前的研究多数仅关注骨骼肌损伤而忽略了微血管损伤。
成纤维细胞生长因子（FGF）是一类具有广泛生物学活性的肽类物质，是一种多能信号分子，具有参与细胞增殖、分化和游走等功能。该家族成员之一FGF21在调节糖和脂质代谢稳态中起关键作用，从而防止代谢紊乱疾病如肥胖和糖尿病的发展。近年来FGF21还被发现是一种应激激素，可诱导适应性应激反应，发挥抗氧化应激等作用。
近日，温州医科大学药学院李校堃院士团队在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志在线发表题为“FGF21 Alleviate Lower Limb Ischemia/Reperfusion: Involvement of TFEB mediated Autophagy Restoration and Antioxidant Response in Microvascular Endothelial Cells”的研究论文，该研究揭示了FGF21在急性下肢I/R损伤过程中所扮演的角色及其分子作用机制。
课题组首先观察到在急性下肢I/R损伤小鼠中，内源性FGF21的表达显著上调；并进一步通过FGF21功能缺失及获得功能的模式阐明了I/R损伤诱导的FGF21上调是一种内源性保护机制。与野生型小鼠相比较，在FGF21缺失小鼠中，I/R损伤导致的骨骼肌及微血管损伤进一步恶化，而外源性补充FGF21能够有效抑制这些I/R损伤导致的负面效应。通过对转录组测序结果进行GO分析得出FGF21主要是通过发挥抗氧化应激，自噬增强及抗凋亡作用来对抗I/R损伤。红细胞衍生核因子2样蛋白2（NFE2L2）的体内外药物抑制逆转了FGF21对于内皮细胞的抗氧化应激和抗凋亡作用。此外，通过干扰RNA沉默转录因子EB（TFEB）可以消除FGF21诱导的自噬增强、抗氧化反应和抗凋亡作用。荧光酶素试验结果进一步证明了FGF21能够促进TFEB的核易位。此外，研究人员还发现FGF21通过AMPK-MCOLN1-calcineurin信号通路来调节TFEB的活性。
图1 FGF21通过TFEB介导的自噬恢复和抗氧化反应保护微血管内皮细胞免受I/R损伤
该研究首次证明了FGF21的缺失会加重肢体I/R损伤后的肢体低灌注、微血管损伤、组织水肿和骨骼肌纤维损伤。而补充FGF21能够有效逆转这些负面效应。此外，该研究还发现FGF21通过激活AMPK-MCONL1-calcineurin信号通路进而促进TFEB的核易位，TFEB激活恢复了I/R损伤后微血管中受损的自噬通量，改善溶酶体功能，并增强NFE2L2介导的抗氧化反应，进而抑制内皮细胞凋亡，缓解I/R诱导的微血管损伤，促进肢体恢复。该研究表明FGF21是肢体微血管I/R损伤治疗的有效靶点。温州医科大学博士研究生陈帆风为第一作者，李校堃、肖健、周凯亮为通讯作者。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01172-y
