近日，温州医科大学药学院宋增强课题组在药物化学领域知名期刊《Journal of Medicinal Chemistry》以Original Article的形式在线发表了题为“Design, Synthesis, and Biological Evaluation of β-Trifluoroethoxydimethyl Selenides as Potent Antiosteoporosis Agents”的研究论文。该研究采用分子杂交策略，设计并合成了一系列新型β-三氟乙氧基二甲基硒醚类化合物，通过体内外活性测试，发现了通过抑制破骨细胞分化、促进成骨细胞形成阻止骨流失的新型抗骨质疏松候选药物。硕士研究生吴瑶、博士研究生李宾和硕士研究生应林锟为该论文的共同第一作者，重庆大学薛伟伟副教授、温州医科大学附属口腔医院黄盛斌教授和药学院宋增强副研究员为该论文的共同通讯作者。
骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病，其具有很高的致死率并产生承重的经济负担。破骨细胞调节的骨吸收与成骨细胞调节的骨形成之间的平衡对维持正常的骨骼结构具有至关重要的作用。当骨吸收超过骨形成，骨重塑被破坏，进而导致骨质疏松。因此，通过使用药物抑制破骨细胞形成、促进成骨细胞形成，被认为是治疗骨质疏松症最有效的策略之一。现有的治疗骨质疏松的大多数药物为抑制骨吸收类药物，目前报道的抑制骨吸收并促进骨形成的药物绝大多数为蛋白类药物，存在不良反应、疗效低等缺陷。因此，研发新的治疗骨质疏松的药物具有非常迫切的需求。
课题组采用分子杂交策略，设计并合成了一系列β-三氟乙氧基二甲基硒醚。通过测试合成化合物抑制破骨细胞分化活性及构效关系研究，发现化合物4aa活性最佳。进一步体内抑制破骨细胞活性研究表明，化合物4aa可有效抑制破骨细胞分化、破骨细胞形成及骨吸收。同时，化合物4aa可有效抑制破骨细胞相关基因的表达，并通过抑制MAPK 和 NF-κB 信号通路抑制破骨细胞分化。 此外，化合物4aa可有效促进成骨细胞形成，并通过激活BMP2 信号通路促进成骨细胞分化。体内活性测试结果表明，化合物4aa可有效抑制去卵巢骨质疏松小鼠体内骨流失。表面等离子体共振结果表明化合物4aa有可能靶向RANKL蛋白。这些结果表明，化合物4aa是极具开发前景的治疗骨质疏松的候选药物。
该工作得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金和温州市科协的资助。
