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CRBC课题组发现靶向FGFR1防治糖尿病心肌病进展的新机制

作者:陈雄 审核:刘志国 编辑:郑晴怡 时间:2024年04月09日

受体蛋白酪氨酸激酶(RTKs)是信号通路中的关键分子,也是药物研发的重要靶点,尤其是在肿瘤发生发展和转移恶化中,RTKs有着重要调控作用,成为抗肿瘤靶向药物研发的一类重要靶标。除在肿瘤中的作用之外,近年陆续报道RTKs可以介导非肿瘤疾病,如心血管疾病和代谢疾病的发生发展。成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)是RTKs中FGFR家族成员之一,几种小分子FGFR1抑制剂在临床上已成功应用于恶性肿瘤的治疗。同时,作为重要的磷酸化信号转导蛋白,FGFR1也参与着其他多种细胞中生命活动信号的调控。

糖尿病性心肌病(DCM)是糖尿病所特有的一种心肌疾病。在糖尿病环境中,心肌细胞发生病理性重构,伴随心肌炎症反应、心肌纤维化和肥大改变。发现并验证心肌细胞内关键RTKs的功能和作用机制对于阐明糖尿病心肌细胞损伤的分子机制、发现调控心肌细胞的关键信号蛋白至关重要,将有望挖掘治疗糖尿病心肌病的新机制和新靶点,具有重要的理论和转化意义。

温州医科大学药学院/杭州医学院梁广教授课题组,在李校堃院士指导下,采用小鼠心脏组织进行全蛋白芯片筛选分析,在糖尿病小鼠心肌组织中发现,虽然FGFR1本底蛋白总量不变化,但FGFR1磷酸化(p-FGFR1)水平显著升高;进一步研究证实了心肌细胞中的FGFR1在基因和蛋白表达不变的情况下,以磷酸化激活增加的形式参与糖尿病心肌病发生发展。作者深入研究阐明,糖尿病通过toll样受体4(TLR4)和c-Src转激活形式促进心肌细胞中的FGFR1磷酸化,后者通过MAPKs-NFκB信号通路放大心肌细胞慢性炎症,从而导致心肌肥大、纤维化和心功能障碍。

值得关注的是,在研究FGFR1介导糖尿病心肌病的作用机制的过程中,课题组构建了他莫昔芬诱导心肌细胞特异FGFR1敲除小鼠,证实了心肌细胞中FGFR1缺失可缓解糖尿病诱导的心肌炎症损伤并保留其心脏功能。同时,课题组采用目前已获批多种肿瘤临床治疗适应症的FGFR1选择性抑制剂AZD4547可改善1型和2型糖尿病小鼠心脏炎症、纤维化肥大和功能障碍。上述结果确立了FGFR1在DCM发病机制的重要作用,并支持抗肿瘤药物小分子抑制剂在DCM中的治疗获益,正所谓他山之石,可以攻玉。

综上所述,本研究创新性阐明了FGFR1在DCM发病机制中的作用,为DCM防治提供新的治疗靶点,更重要的是为以FGFR1为代表的RTKs的新激活机制提供了重要的理论支持。该文章近期已发表于《药学学报》英文刊(Acta Pharmaceutica Sinica B, 2024, 14(4): 1693-1710),论文第一作者为药学院已毕业的博士研究生陈雄(目前在温附一内分泌科\创面修复科工作)。

该研究工作得到了国家重点研发计划(2017YFA0506000)和国家自然科学基金项目(81930108)等项目支持。



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