中药天然产物是大自然馈赠的瑰宝，同时也是药物或药物先导挖掘的宝库。多种传统中医药在炎症性疾病中具有很好的治疗效果，但作用靶点和机制不明确，限制了它们推广和应用。药学院化学生物学研究中心梁广课题组长期围绕抗炎天然产物进行活性筛选、作用靶点确证、结构优化和新药研发等研究工作。近日，课题组在国际知名期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》（Top一区，IF=14.9）和《Advanced Science》（Top一区，IF=17.5）上相继在线发表了题为“Costunolide covalently targets NACHT domain of NLRP3 to inhibit inflammasome activation and alleviate NLRP3-driven inflammatory diseases”和“Schisandrin B attenuates diabetic cardiomyopathy by targeting MyD88 and inhibiting MyD88-dependent inflammation”的研究性文章，分别阐明了天然产物木香烃内酯（Costunolide，Cos）和五味子乙素（Schisandrin B，Sch B）缓解炎症性疾病的作用机制和分子靶点。
在Acta Pharmaceutica Sinica B发表的论文中（https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383522004038），课题组通过建立高通量的抗焦亡活性筛选体系，从200多个天产物中发现木香烃内酯能够显著地抑制细胞焦亡。Cos是通过特异性共价结合NLRP3蛋白从而抑制NLRP3炎性小体的组装和活化，对其它类型炎性小体的活化没有影响。进一步研究发现，Cos通过与NLRP3蛋白598位的半胱氨酸共价结合，从而抑制其ATP水解活性，继而抑制NLRP3炎性小体复合物的组装和活化以及后续炎性细胞因子的释放。有趣的是，课题组发现广泛存在于活性天然产物中的α-亚甲基-γ-丁内酯基团是共价靶向NLRP3蛋白产生抑制活性的药效团。动物实验研究表明，Cos通过抑制NLRP3炎症小体活化在对痛风性关节炎、急性腹膜炎和溃疡性结肠炎等动物疾病模型具备良好的治疗效果。该项研究表明，Cos在NLRP3炎性小体依赖的疾病治疗和靶向NLRP3共价抑制剂的开发中具有巨大潜力，为Cos及其相关中草药在临床上的应用提供了基础研究支撑，也为新型NLRP3抑制剂的设计研发提供了新的先导化合物。我中心硕士研究生徐浩文为该文章第一作者，梁广研究员和罗武副研究员为该文章共同通讯作者。
在Advanced Science的论文中（https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202202590），课题组研究了五味子乙素的作用和分子靶点。课题组初步发现Sch B显著缓解高浓度葡萄糖(HG)诱导的心肌细胞损伤。进一步，RNA测序结果提示Sch B可下调HG诱导的心肌细胞炎症反应，而低度系统性炎症是糖尿病性心肌病显著特征。有趣的是，炎症因子qPCR芯片显示，Sch B主要抑制髓样分化蛋白88（MyD88）依赖的基因表达。进一步的体内和体外研究都表明，Sch B直接结合MyD88蛋白的TIR结构域，从而阻断MyD88二聚，选择性地抑制MyD88依赖的炎症信号激活，但不影响MyD88非依赖的toll样受体信号转导。在1型和2型糖尿病小鼠模型中施用Sch B后可以显著保护心脏功能，减少心肌损伤，减少炎症细胞因子的分泌，并伴随着对MyD88炎症信号通路的选择性抑制。此外，心肌细胞特异性敲除MyD88也保护了1型糖尿病小鼠诱导的心脏炎症和损伤。总之，我们的研究表明心肌细胞MyD88在1型和2型糖尿病的心功能障碍中都发挥关键作用，而Sch B可以特异性靶向MyD88以减少炎症性糖尿病心肌病。本研究为糖尿病心肌病提供了潜在的治疗新药，为新型MyD88抑制剂的设计提供了天然的先导化合物。罗武副研究员和研究生林科为该文章第一作者，梁广研究员为该文章通讯作者。
以上成果受到国家自然科学基金国际合作项目、浙江省自然科学基金、浙江省重点研发计划项目的资助和支持。
