2022年8月5日，我校药学院李校堃院士团队黄志锋教授课题组与中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所李平平教授课题组通力合作，在国际肝脏病学权威期刊Hepatology（IF=17.2）在线发表题为“Hepatocyte Ltb4r1 promotes NAFLD development in obesity”的研究论文，该研究发现Ltb4r1 的肝细胞特异性敲除改善了饮食和遗传诱导的肥胖小鼠的肝脂肪变性和全身胰岛素抵抗；LTB4/Ltb4r1则可通过激活PKA-IRE1α-XBP1s直接促进肝细胞脂肪生成，从而促进脂肪生成基因的表达；抑制肝细胞Ltb4r1可改善肝脂肪变性和胰岛素抵抗。因此Ltb4r1构成NAFLD的潜在治疗靶点。

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是全球最普遍的慢性肝病，其发展与肝脏脂质含量密切相关，肝脏脂质含量受脂质获取和脂质消耗之间平衡的影响。NAFLD伴随着许多病理生理变化：从头脂肪生成(DNL)和极低密度脂蛋白(VLDL)生成增加；增加循环脂质的摄取；减少肝脏脂肪酸氧化和脂肪组织中不受限制的脂肪分解。DNL是从乙酰辅酶A合成脂肪酸的代谢途径，乙酰辅酶A羧化酶（ACC）将乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A，然后FASN将丙二酰辅酶A转化为棕榈酸。棕榈酸酯经过一系列去饱和、延伸和酯化步骤，最终以甘油三酯的形式储存或以VLDL颗粒的形式输出。NAFLD 患者的肝脏 DNL 发生率明显高于体型瘦的人。抑制DNL可能是抑制或预防NAFLD进一步恶化的重要途径。

NAFLD 发生和进展的机制极为复杂且受多因素影响，多项研究表明，内质网功能障碍与 NAFLD 病理密切相关。内质网（ER）应激激活未折叠蛋白反应（UPR），可以通过减弱蛋白质翻译、增加蛋白质折叠和促进未折叠蛋白降解来恢复内质网稳态。UPR 包含3个典型分子分支，PERK-eIF2α-ATF4、IRE1α-XBP1 和ATF6。IRE1α是最保守的ER应力传感器，具有两种亚型：IRE1α和IRE1β。当ER应激发生时，IRE1α二聚化并自磷酸化以激活其激酶和核糖核酸内切酶活性。IRE1α激活导致X-box结合蛋白 1 (XBP1) mRNA 的非常规剪接并翻译成转录因子XBP1s。XBP1s 增强ER蛋白折叠、分泌、ER相关降解(ERAD)和脂肪生成。

白三烯B4(LTB4)由花生四烯酸（AA，一种多不饱和 omega-6 脂肪酸）通过 5-脂氧合酶、5-脂氧合酶激活蛋白和白三烯A4水解酶催化产生。Ltb4r1 被称为高亲和力LTB4受体。LTB4在肥胖症中显著升高，并且LTB4直接激活肝细胞中的Ltb4r1并导致胰岛素抵抗。在这项研究中，我们发现肝细胞中Ltb4r1的特异性敲除改善了高脂饮食(HFD)喂养或遗传诱导的db/db肥胖小鼠的肝脏脂肪变性。在原代肝细胞中，LTB4/Ltb4r1通过激活IRE1α-XBP1s通路直接促进脂肪生成，进而促进脂肪生成基因的表达。此外，通过抑制剂 CP-105696 或慢病毒-shRNA递送抑制Ltb4r1可减轻遗传诱导的肥胖小鼠的脂肪肝发生发展。总之，该研究结果表明 LTB4/Ltb4r1 通过促进肝细胞中的脂肪生成来促进NAFLD的发展，构成NAFLD的新潜在治疗靶点。

文章模式图（图源自Hepatology ）