成纤维细胞生长因子受体（FGFR）信号通路的异常激活在多种恶性肿瘤的发生发展中起关键作用，其通过调控肿瘤细胞的增殖、分化和迁移等生物学过程促进癌症进展。尽管目前 FGFR 小分子抑制剂在临床抗肿瘤治疗中已经取得了一定的成效，但大约60% 的肿瘤患者在治疗过程中会出现继发性耐药现象，其中约40%的耐药机制与门控氨基酸（Gatekeeper）突变存在着密切关联，这一问题已成为当前亟待解决的瓶颈。近日，温州医科大学李校堃院士团队王坤/刘志国课题组在药物化学领域权威期刊Journal of Medicinal Chemistry发表题为"Discovery of Novel 2,4,5-Trisubstituted Pyrimidine Derivatives as Potent and Selective FGFR Inhibitors against Gatekeeper Mutants for the Treatment of NSCLC"的研究成果，为克服FGFR抑制剂的继发性耐药提供了新策略。

该研究借助合理药物设计与结构优化的方法路径，成功发现了一系列新型 2,4,5- 三取代嘧啶类 FGFR小分子抑制剂。其中，活性化合物12l对FGFR1-3的多个Gatekeeper突变具有较强的抑制活性。此外，该化合物在体内外实验中均展现出了良好的激酶选择性、药代动力学特性和抗肿瘤效果，为克服FGFR介导的Gatekeeper突变耐药开辟了新的治疗途径，也为非小细胞肺癌的精准治疗提供了新的思路与方向。

温州医科大学李校堃院士、王坤讲师和刘志国研究员为论文共同通讯作者，课题组研究生张建霞、王怡、王梦莹和王培培为论文共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金的支持。