糖尿病肾病（DKD）是一种常见的慢性肾脏疾病，是终末期肾脏疾病进展的主要原因。足细胞是排列在肾小球基底膜（GBM）外表面的高度分化的上皮细胞，对维持GBM的完整性至关重要。足细胞数量或密度的减少导致GBM破坏并促进蛋白尿。通常将足细胞损伤程度作为评价DKD进展的指标。其中足细胞炎症的积累与足细胞损伤的加重密切相关。因此确定足细胞炎症损伤调控的关键蛋白可能为DKD治疗提供策略和靶点，具有重要的临床意义。
去泛素化酶（DUBs）通过去除底物蛋白中的泛素分子，负向调节动态可逆的泛素化过程。OTUD5是一种半胱氨酸蛋白酶，属于OTU蛋白家族。2024年6月27日，温州医科大学药学院梁广课题组在《Nature Communications》在线发表题为“Podocyte OTUD5 alleviates diabetic kidney disease through deubiquitinating TAK1 and reducing podocyte inflammation and injury”的研究论文，揭示了去泛素化酶OTUD5调控足细胞炎症损伤和DKD的作用、底物蛋白及分子机制。
课题组通过前期分析足细胞高通量测序结果发现糖尿病背景下足细胞中去泛素化酶OTUD5表达下调，且足细胞特异性OTUD5敲除加重糖尿病肾病和足细胞损伤。通过蛋白互作组学进一步发现炎症调控蛋白TAK1是OTUD5的潜在底物蛋白，且OTUD5抑制TAK1的磷酸化激活。MAPK通路作为TAK1激活的主要下游信号，介导炎症细胞因子的产生。我们研究结果表明在HG/PA处理下，OTUD5负调控TAK1-MAPK激活和足细胞炎症，保护足细胞损伤，进而缓解DKD进展。在机制上，OTUD5通过其活性位点C224发挥去泛素化作用去除TAK1的K158位点上K63泛素链。我们的研究结果表明，OTUD5-TAK1轴与足细胞炎症损伤有关，并突出了OTUD5作为DKD治疗靶点的潜力。
温州医科大学/杭州医学院梁广研究员为该文章通讯作者。药学院博士研究生赵颖为本文第一作者。该成果受到国家自然科学基金的支持。
