受体蛋白酪氨酸激酶（RTKs）是信号通路中的关键分子，也是药物研发的重要靶点，尤其是在肿瘤发生发展和转移恶化中，RTKs有着重要调控作用，成为抗肿瘤靶向药物研发的一类重要靶标。除在肿瘤中的作用之外，近年陆续报道RTKs可以介导非肿瘤疾病，如心血管疾病和代谢疾病的发生发展。成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）是RTKs中FGFR家族成员之一，几种小分子FGFR1抑制剂在临床上已成功应用于恶性肿瘤的治疗。同时，作为重要的磷酸化信号转导蛋白，FGFR1也参与着其他多种细胞中生命活动信号的调控。

糖尿病性心肌病(DCM)是糖尿病所特有的一种心肌疾病。在糖尿病环境中，心肌细胞发生病理性重构，伴随心肌炎症反应、心肌纤维化和肥大改变。发现并验证心肌细胞内关键RTKs的功能和作用机制对于阐明糖尿病心肌细胞损伤的分子机制、发现调控心肌细胞的关键信号蛋白至关重要，将有望挖掘治疗糖尿病心肌病的新机制和新靶点，具有重要的理论和转化意义。

温州医科大学药学院/杭州医学院梁广教授课题组，在李校堃院士指导下，采用小鼠心脏组织进行全蛋白芯片筛选分析，在糖尿病小鼠心肌组织中发现，虽然FGFR1本底蛋白总量不变化，但FGFR1磷酸化(p-FGFR1)水平显著升高；进一步研究证实了心肌细胞中的FGFR1在基因和蛋白表达不变的情况下，以磷酸化激活增加的形式参与糖尿病心肌病发生发展。作者深入研究阐明，糖尿病通过toll样受体4(TLR4)和c-Src转激活形式促进心肌细胞中的FGFR1磷酸化，后者通过MAPKs-NFκB信号通路放大心肌细胞慢性炎症，从而导致心肌肥大、纤维化和心功能障碍。

值得关注的是，在研究FGFR1介导糖尿病心肌病的作用机制的过程中，课题组构建了他莫昔芬诱导心肌细胞特异FGFR1敲除小鼠，证实了心肌细胞中FGFR1缺失可缓解糖尿病诱导的心肌炎症损伤并保留其心脏功能。同时，课题组采用目前已获批多种肿瘤临床治疗适应症的FGFR1选择性抑制剂AZD4547可改善1型和2型糖尿病小鼠心脏炎症、纤维化肥大和功能障碍。上述结果确立了FGFR1在DCM发病机制的重要作用，并支持抗肿瘤药物小分子抑制剂在DCM中的治疗获益，正所谓他山之石，可以攻玉。

综上所述，本研究创新性阐明了FGFR1在DCM发病机制中的作用，为DCM防治提供新的治疗靶点，更重要的是为以FGFR1为代表的RTKs的新激活机制提供了重要的理论支持。该文章近期已发表于《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B, 2024, 14(4): 1693-1710），论文第一作者为药学院已毕业的博士研究生陈雄（目前在温附一内分泌科\创面修复科工作）。

该研究工作得到了国家重点研发计划（2017YFA0506000）和国家自然科学基金项目（81930108）等项目支持。