2024年6月，温州医科大学药学院梁广/唐启东课题组在药物化学领域知名期刊《Journal of Medicinal Chemistry》在线发表了题为“Fragment-Based Anti-inflammatory Agent Design and Target Identification: Discovery of AF-45 as an IRAK4 Inhibitor to Treat Ulcerative Colitis and Acute Lung Injury”的研究论文（https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00202）。该研究通过基于片段的药物设计、化学合成、抗炎活性筛选及作用机制研究，发现新型IRAK4抑制剂AF-45，课题组已申请相关化合物专利。博士研究生邹宇为本文第一作者，王谢民、陈攀、郑智伟为共同第一作者，梁广研究员和唐启东研究员为本文共同通讯作者。
丝氨酸/苏氨酸激酶白介素-1受体相关激酶4（IRAK4）是介导白介素-1（IL-1）受体和Toll样受体（TLR）信号通路的必需分子（TLR3除外）。这些受体通过Toll-IL-R结构域招募髓样分化因子（MyD88）、IRAK4，引起IRAK4自身磷酸化，激活IRAK1、IRAK2或IRAK-M，募集TNF受体相关因子6，激活kappa B 抑制因子激酶（IKK）复合体，并导致下游核因子κB（NF-κB）激活及核转移，激活炎症因子IL-6、TNF-α等转录和表达。IRAK4作为炎症信号通路的关键蛋白，使用小分子抑制剂阻止其自身磷酸化、中断炎症信号传导从而抑制炎症因子的过度表达是抗炎药物研究的一个重要方向，目前已报道的大部分IRAK4小分子抑制剂的激酶选择性和药代动力学性质较差，限制了其临床应用，亟需开发具有优异成药性的选择性IRAK4抑制剂。
课题组开展了基于片段的药物设计，对具有手性结构的环己基胺等刚性片段进行多步骤结构衍生化修饰，设计合成了33个具有全新结构的化合物，筛选出体外抗炎活性最优的化合物AF-45。基于NF-κB炎症信号通路，通过计算机模拟对接预测作用靶点，并通过激酶活性抑制实验、激酶谱测试和CETSA等体内外作用机制研究，确定AF-45作用靶点为IRAK4。AF-45对DSS诱导的溃疡性结肠炎和LPS诱导的急性肺损伤小鼠模型表现出优异的治疗效果，在血浆、人工胃液及肠液中表现出很好的稳定性，具有良好的药代动力学性质。AF-45是具有全新骨架结构的IRAK4抑制剂，可作为新型先导化合物，为该领域提供新的研究方向。
